Фёдор родился в Саратове, где и начал заниматься футболом в возрасте 7 лет в секции «Сокола». Когда ему было 15, он перешёл в академию егорьевского «Мастер-Сатурна», а в 2006 году подписал первый профессиональный контракт с московским «Динамо».

Смолов быстро попал в основную команду и дебютировал в чемпионате России в возрасте 17 лет 2 месяцев и 19 дней. Он до сих пор входит в топ-10 самых юных дебютантов в истории клуба.

В 2008 году он забил свой первый гол за основу в ворота «Крыльев Советов» и вместе с командой выиграл бронзовые медали чемпионата страны. В том же году Фёдор дебютировал в молодёжной сборной России, за которую в общей сложности провёл 32 матча и забил 16 голов, став лучшим бомбардиром в её истории.

Летом 2010 года ушёл в аренду в голландский «Фейеноорд», но уже зимой вернулся в «Динамо». Позднее провёл полтора года в аренде в махачкалинском «Анжи», с которым стал бронзовым призёром РПЛ, и сезон в екатеринбургском «Урале».

В 2012 году впервые сыграл за главную сборную России и стал автором самого быстрого гола среди дебютантов национальной команды, отличившись на 9-й минуте товарищеского матча с США. Позднее выступал на чемпионате Европы во Франции, Кубке конфедераций и чемпионате мира в России.

По окончании контракта с «Динамо» Смолов подписал четырёхлетнее соглашение с «Краснодаром», в составе которого получил богатый опыт игры в еврокубках и дважды становился лучшим бомбардиром чемпионата России. Также он дважды признавался игроком года по версии РФС и трижды подряд по версии коллег-футболистов из команд РПЛ.

Летом 2018 года стал игроком «Локомотива», в составе которого в течение года выиграл Кубок и Суперкубок России, а также серебряные медали чемпионата страны. В июне 2019 года Смолов сделал дубль в матче сборной России с Сан-Марино и вошёл в «Клуб 100» российских бомбардиров.

30 января 2020 года перешёл в испанскую «Сельту» на правах аренды до конца сезона. Фёдор принял участие в 14 матчах, забил по голу в ворота «Реала» и «Барселоны» и помог команде сохранить прописку в Примере.

В сезоне-2020/21 во второй раз стал обладателем Кубка России и выиграл бронзовые медали чемпионата страны. В сентябре 2021 года после двухлетнего перерыва вернулся в сборную России и стал основным форвардом команды, а на матч с Мальтой вывел её в качестве капитана.

В январе 2022 года вернулся в «Динамо», подписав контракт по схеме «1,5+1».